Introducción
El gluten y otras proteínas del trigo, el centeno y la cebada tienen propiedades antigénicas que pueden desencadenar reacciones adversas en personas susceptibles. La enfermedad celíaca (EC) fue la primera patología con clara asociación causal relacionada con la ingesta de estas proteínas. Recientemente, la alergia al trigo (AT) y la sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) han sido descritas como nuevas entidades. A pesar de la confusión que puede crear el hecho de que los síntomas clínicos puedan ser similares y de que
exista una clara relación de las tres patologías con la ingesta de estas proteínas, su mecanismo patogénico, diagnóstico y tratamiento son bastante diferentes y merecen un estudio pormenorizado.(1) Dada la relativa novedad de la SGNC y su alta prevalencia, que se presume mayor que la de la EC, un 5% frente a un 1%(2), resulta fundamental brindar luz sobre esta nueva entidad aún poco extendida entre los profesionales de la salud. Se hace necesario visibilizar tanto la clínica como el tratamiento más adecuado de estos pacientes, habitualmente mal diagnosticados durante años, dentro de otras patologías como el síndrome de intestino irritable. El objetivo de este trabajo monográfico es profundizar en la fisiopatología de esta enfermedad tan prevalente, así como entender los mecanismos que la desencadenan y revisar las últimas recomendaciones para su tratamiento.
1.Definición de la patología:
La sensibilidad al gluten se describió originalmente en varios artículos entre 1970 y 1980. En 2010 los estudios de la Dra. Sapone y sus colaboradores -entre ellos el uno de los máximos exponentes a día de hoy, el Dr. Alessio Fasano-, describieron tanto los aspectos clínicos como las características diagnósticas de esta particular sensibilidad al gluten no celíaca(3). Desde entonces, el creciente número de pacientes en todo el mundo que son sensibles al gluten de la dieta sin cumplir con los criterios diagnósticos de la enfermedad celíaca o de alergia al trigo ha contribuido a la identificación de este nuevo síndrome relacionado con el gluten definido como Sensibilidad al Gluten No Celíaca (SGNC).
A pesar de la cantidad de artículos
que a día de hoy se siguen
publicando sobre el tema, muchos
aspectos de la epidemiología, la
fisiopatología, el espectro clínico y
el tratamiento aún no están claros.
Sin embargo, sí que se ha sido
incluida en el espectro de trastornos
relacionados con el gluten.
Definición y diagnóstico por exclusión
Como no hay prueba diagnóstica específica para determinar la SGNC, actualmente esta patología se define por exclusión. Es decir, cuando los pacientes presentan síntomas, tanto intestinales y/o extra-intestinales, tras el consumo del gluten pero no cumplen con los criterios clínicos descritos para la enfermedad celíaca
1
(EC) (ausencia de anti-TGt y atrofia de vellosidades intestinales en la biopsia duodenal) ni para la alergia al trigo (AT) (IgEs elevados y/o Prick test en piel)
Sin embargo, hay voces que reclaman que la SGNC no sea un diagnóstico de exclusión y que se estandarice el procedimiento para la confirmación de la patología.(4) Lo ideal sería tener un diagnóstico claro antes de iniciar el tratamiento, sin embargo, esta certeza no siempre es posible. Sin embargo, en la medicina clínica esta incertidumbre es habitualmente resuelta utilizando el tratamiento como prueba de confirmación del
diagnóstico. De la misma manera, la estrategia de «prueba de tratamiento» con una dieta libre de gluten (Gluten challenge) podría servir para diagnosticar con más exactitud la SGNC. El desafío actualmente es desarrollar un método de diagnóstico más preciso. Para ello se han descrito los Criterios de Salerno de los que hablamos en el apartado de diagnóstico.
Controversia hasta en el nombre
La implicación directa del gluten en la aparición de los síntomas a menudo no ha podido ser comprobada. La presencia de oiligo, di, monosacáricos y polioles (FODMAPS) en la dieta así como otros componentes de los cereales, como los inhibidores de la amilasa-tripsina, parecen estar igualmente involucrados.(9) Por esta razón, el nombre adjudicado a la patología, Sensibilidad al Gluten No Celíaca, es también hoy un tema de debate. Aunque el principal detonante identificado es el cereal que contiene gluten, la proteína específica que lo causa aún no se ha identificado y podría incluir componentes que son diferentes del gluten en sí. Se han propuesto términos como «Sensibilidad al trigo no celíaco» (STNC), aunque esto excluiría otros cereales relevantes como la cebada y el centeno.(4) La interferencia de otros elementos que pudieran ser la causa de esta concreta sensibilización al gluten está abierta. Extenderemos este punto en el apartado de Etipatogenia de la SGNC.
Prevalencia
La prevalencia de la SGNC
tampoco está aun
claramente definida. La
evidencia indirecta sugiere
que es más común que la EC.
Esta última afecta a
alrededor del 1% de la
población general y se
especula con que la
incidencia de la SGNC pueda
ascender hasta el 5-6% de la
población(1,2,8). En total,
todos los síndromes
relacionados con el gluten
podrían sumar una
prevalencia de hasta un 10%
2
de la población.
Una encuesta prospectiva italiana confirmó lo que ya se hacía evidente en las consultas, que la SGNC tiene una fuerte correlación con el género femenino y la edad adulta(10). Destaca igualmente la especial incidencia entre pacientes mayores de 16 años con diagnóstico previo de intestino irritable, con una frecuencia de entre el 15 y el 40% de SGNC(1).
Esquema del enfoque del abordaje de la SGNC, resumen de este trabjo(6):
2.Etiopatogenia de la SGNC
La patogénesis de la SGNC está todavía en proceso de ser identificada. Con los datos que existen actualmente, la mayor parte derivados del estudio de Sapone et al. (3), se sugiere que los mecanismos que están involucrados son diferentes a la de la enfermedad celiaca, aunque hay mecanismos comunes a ambas. Al igual que sucede con la enfermedad celíaca, su desarrollo está relacionado con un funcionamiento anormal del sistema inmune(8) si bien la inmunopatofisiología que sustenta la SGNC es en gran medida incierta y con datos discordantes o incluso contradictorios. Serán necesarios más estudios en los próximos años para dilucidar los matices de esta patología, a medio camino entre la celiaquía o enfermedades inflamatorias intestinales.
Por un lado, la sensibilidad al gluten y otros péptidos o prolaminas, parecen desencadenar una repuesta inmune innata no ligada directamente a una falta de integridad de la permeabilidad intestinal, inflamación de la mucosa o activación de basófilos, como se observa en la enfermedad celíaca. Y, a pesar de ello, tiene un carácter reversible tras una dieta exenta de gluten estricta y prologada en el tiempo.
3
Sin embargo, la exposición a la gliadina en ratones transgénicos HLA-DQ8 sensibles al gluten indujo la activación inmune en ausencia de atrofia intestinal. En paralelo, se da una mayor liberación de acetilcolina del plexo mientérico, que resulta en un aumento de la contractilidad muscular e hipersecreción epitelial, con las anomalías revertidas después de la abstinencia de gluten.(12)
Por otro lado, los componentes opioid-like (gluteomorfinas) resultantes de la digestión de la gliadina tienen efectos directos sobre el tránsito intestinal, incluso en voluntarios sanos.(8) El gluten y otras proteínas del trigo, como los inhibidores de la amilasa y la tripsina, son los principales desencadenantes de este síndrome, pero también se ha planteado la hipótesis de que una dieta rica en FODMAPS así como aditivos alimentarios (glutamato, benzoato, sulfitos, nitratos) pueden provocar sus síntomas gastrointestinales funcionales.(8)
La digestión del gluten: gliadina y glutenina
El gluten es una proteína termoestable y tiene la
capacidad de actuar como aglutinante y agente de
extensión y es comúnmente utilizado como aditivo
en alimentos procesados para mejorar la textura,
retención de humedad, y sabor.
Se especula con que el crecimiento de las
enfermedades relacionadas con el gluten se debe al
aumento del aumento del consumo de un gran
espectro de alimentos que contienen trigo y, por
tanto, al incremento del consumo de gluten, aunque no se ha encontrado ningún estudio que lo confirme.(6) Se cree que la ingesta diaria promedio de gluten en una dieta occidental en un rango de 5g a 20g/día. Los datos más recientes provienen de una encuesta nacional danesa que muestra una ingesta media total de 10,4g/día de gluten para adultos de entre 20 a 75 años. El pan, que contiene trigo, es una de nuestras
principales fuentes de gluten. Cada rebanada de pan contiene aproximadamente 4g de gluten.(5) El gluten es una mezcla compleja de cientos de productos, entre ellos dos grandes grupos de proteínas, principalmente gliadina y glutenina. La fracción de gliadinas del gluten es mayoritariamente responsable de los efectos de la EC y se ha identificado como la “fracción tóxica” del gluten.(5) La gliadina contiene secuencias de péptidos (epitopes) que son altamente resistentes a la acción del ácido gástrico y a la digestión proteolítica pancreática e intestinal, escapando de la degradación necesaria por parte del intestino. Esta difícil digestión se debe al alto contenido de aminoácidos (prolina y glutamina) que hay en la gliadina y que muchas proteasas son incapaces de escindir. Estos residuos ricos en prolina crean estructuras compactas que pueden mediar las reacciones inmunes adversas de la enfermedad celíaca.(5) En individuos genéticamente susceptibles, estos péptidos pueden cruzar la barrera epitelial y llegar a la pared intestinal donde pueden ser presentados y reconocidos por células del sistema inmunológico donde se pueda desencadenar una alergia (WA), una reacción de autoinmunidad (CD) u otro tipo de reacción adversa (SGNC).(1)
4
Es importante identificar que no es el gluten el único ingrediente de los cereales y se están estudiando los efectos de otras sustancias relacionadas. Existen otra serie de proteínas (prolaminas) en el trigo, el centeno y la cebada susceptibles de generar reactividad.(6) O, por el contrario, no todos los cereales tienen gluten. Existen cierta controversia con la avena, que no se incluye entre los cereales con gluten pero que su toxicidad está en entredicho. A pesar de existe una baja tasa de la respuesta de las células T específicas de la avenina, pruebas de eliminación de la avena realizadas en pacientes con enfermedad celíaca demostraban reacciones adversas a la misma en la mayoría de los casos.
Inhibidores de la amilasa-tripsina, Aglutinina y Fodmaps
Se da la paradoja de que en algunos estudios sobre dietas sin gluten se observan efectos positivos relevantes en un porcentaje alto de los participantes y en la gran mayoría de sus síntomas. Y, sin embargo, al tiempo, la administración ciega de gluten al mismo grupo de paciente provocó síntomas en sólo una minoría de los participantes. Es decir, algo más que el gluten está en juego. Es posible que otros factores
además del gluten estén implicados en la SGNC (como decíamos, los FODMAP, inhibidores de antitripsina amilasa (ATI) y otras proteínas presentes en los cereales)(9)
Los inhibidores de amilasa-tripsina (ATI) representan aproximadamente del 2% al 4% de la proteína total en trigo moderno, donde el gluten representa del 80% al 90%. Las ATI son proteínas de albúmina, responsables de la capacidad de resistencia de los cereales ante las plagas y parásitos, pero que son fuertes activadores de la respuesta del sistema inmune innato. Recientemente se ha comprobado que son capaces de activar un receptor 4 del tipo Toll que conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias, monocitos, macrófagos y células dendríticas en pacientes celíacos y en no celíacos.(5)
La aglutinina de germen de trigo, por su parte, es una proteína-lectina que se encuentra principalmente en el núcleo del trigo. In vitro, se ha demostrado que tiene efectos inmunitarios y de daño epitelial y, por lo tanto, también podría contribuir a las manifestaciones intestinales y extra intestinales asociadas con la ingesta de gluten.(5)
Existen otros componentes de la dieta que pueden ser responsables de los síntomas de la SGNC, los FODMAPs, hidratos de carbono de cadena corta, como los fructanos, la fructosa, los polioles, lactosa y galactooligosacárido, que pueden causar distensión del lumen intestinal con aumento de líquido y gas, dado su pequeño tamaño molecular y su
rápida fermentabilidad. Los
resultados de uno de los estudios
mejor diseñado, realizado por
Biesiekierski et al, indica que los
síntomas gastrointestinales
mejoran durante las dos semanas
con dieta baja en FODMAPs, pero
empeoran significativamente en
todos los participantes cuando se
introducía gluten o suero de
leche. Es decir, que el posible
5
efecto de DSG para los pacientes de SGNC no es por la eliminación solo del gluten sino por la reducción de los FODMAPS de la dieta.(5)
Mucosa intestinal y sistema inmune innato
Son dos los aspectos patológicos de la SGNC analizados hasta ahora por los investigadores, generalmente en contraposición con la enfermedad celíaca: el posible rol del sistema inmunitario adaptativo frente al innato y la función barrera epitelial de la mucosa intestinal.(5)
En relación con la mucosa intestinal, en la enfermedad celiaca está claramente establecido que hay una pérdida de la función de barrera y que ésta, representa un mecanismo clave para el desarrollo de la autoinmunidad por el continuo paso de antígenos a través del epitelio intestinal . Sin embargo, en la SGNC no se da un aumento de citoquinas proiflamatorias asociadas a la mucosa como son IL17A, Il6, IF Gamma, IL17 e Il21(8). En el estudio de Sapone et al.(3) sobre la permeabilidad a través del test de la lactutosa/manitol y el análisis de la expresión de proteínas reguladoras de la permeabilidad intestinal: claudinas (CLDN), ocludinas (OCLN) y zonulinas (ZO), los sujetos con SGNC no presentaban cambios en la permeabilidad de la mucosa, mientras que en los pacientes con EC sí que se detectó un incremento de la permeabilidad. Sapone también realizó un análisis PCR de las proteínas de trasnmembrana. Se observó un incremento de la expresión de la proteína CLDN-4 en muestras de biopsias duodenales de pacientes con SGNC frente a los pacientes con EC. Esto podría ser indicativo de que estos sujetos tienen una mucosa menos permeable que aquellos con EC. Y en un reciente estudio de 2015 (Hollon et al.), se utilizaban técnicas de resistencia eléctrica transepitelial, basadas en la resistencia que oponen las células a la corriente eléctrica, para valorar su grado de integridad. Todos los grupos presentaban una permeabilidad intestinal incrementada después de la exposición a la gliadina del gluten y, tanto los pacientes con SGNC como los de EC, mostraban un mayor incremento en la permeabilidad intestinal que los celíacos en proceso de remisión de la enfermedad.(6)
La inmunidad innata, por su parte, constituye la primera barrera de defensa frente a la infección por agentes patógenos. Su inespecifidad es una ventaja en cuanto su acción y eficacia al abarcar por igual a un gran número de agentes patógenos. Cuando ésta no es capaz de detener el proceso infeccioso, se instaura la enfermedad, al tiempo que la inmunidad específica adaptativa comienza a desarrollarse. Con la ayuda de la inmunidad específica adaptativa termina por controlarse la infección y la enfermedad remite. El sistema inmunitario adaptativo adquiere memoria inmunológica, lo que significa que ante una ulterior reinfección, reacciona muy rápidamente contra el agente infeccioso, bloqueando su acción y/o destruyéndolo.(6)
En contraposición con la EC, parece ser que la SGNC está relacionada exclusivamente con la activación de la respuesta innata. Principalmente, el marcador de tipo Toll, TLR2, y también el TLR1 y TLR4, tienen un papel central en la detección de patógenos y en la iniciación de la respuesta inflamatoria innata y está considerablemente incrementado en la SGNC frente a la enfermedad celiaca (8). La expresión intestinal de células reguladoras, Tregs (FOXP3) es marcadamente reducida en los pacientes con SGNC, sugiriendo una reducción de la activación de sistema inmune adaptativo en comparación con la EC.(8)
Sin embargo recientes estudios abren la posibilidad de que haya un pequeño componente adaptativo en la patogénesis de la SGNC, ya que un número de pacientes mostraron un incremento de las células T CD3+
6
intraepiteliales comparado con los controles, después de la ingesta de gluten, aunque en número muy inferior al de aquellos con enfermedad celiaca. Todo esto explicaría por qué la SGNC no está acompañada de un fenómeno auntoinmune significativo.
Por último, diversos estudios, se ha sugerido acerca de la posibilidad de que la SGNC implique la activación de la respuesta innata a la gliadina pero con fallo en la respuesta adaptativa posterior. Esto es debido a la falta de algunas características necesarias para su activación como el genotipo HLA, la baja expresión de determinadas interleuquinas (IL-15) o la alteración de la permeabilidad intestinal. De todas formas, los
estudios aún son escasos y muchos realizados con modelos experimentales.(6)
Factores genéticos
En relación a la posible participación de factores genéticos en la SGNC, todos los estudios realizados hasta el momento indican que la patología no está relacionada con un perfil genético cómo en la mayoría de los pacientes de EC. Sin bien es cierto que los síntomas de malabsorción, los antecedentes familiares de EC y de otras enfermedades autoinmunes que son más frecuentes entre los pacientes con enfermedad celíaca, también se han identificado entre pacientes con SGNC.(1)
Además, la respuesta inmunológica a la gliadina del gluten no se correlaciona con posibles marcadores genéticos de la enfermedad celíaca, como HLADQ2/HLADQ8,(5) por lo que este biomarcador no sería de utilidad en este caso.
3.Criterios diagnósticos
La SGNC es percibida por los pacientes con frecuencia antes que por cualquier diagnóstico médico. Suelen acudir a los profesionales de la salud (alergólogos o gastroenterólogos) en busca de ayuda pero al no cumplir con los criterios de diagnóstico de EC y no documentar una alergia alimentaria mediada por IgE son abandonados literalmente en un limbo sin diagnóstico. Durante muchos años, estos pacientes continúan
consumiendo alimentos que contienen gluten porque el gluten no fue considerado por estos facultativos como la causa de sus síntomas. Como resultado, el padecimiento de estas personas se ha visto agravado y ha supuesto un empeoramiento sustancial de su calidad de vida. Al igual que los pacientes que padecen el Síndrome de colon irritable, los pacientes con SGNC, generalmente mujeres, son comúnmente referidas a la atención psiquiátrica creyendo que se trata de algún tipo de enfermedad mental cuando, en realidad, se trata de una escasa conciencia médica de esta enfermedad.(13) Dada esta situación, se vuelve urgente y necesario ahondar en los métodos de diagnóstico de la SGNC.
The Salerno Criteria -Los criterios de Salerno
A día de hoy, el principal diagnóstico de la SGNC es la respuesta positiva a la exclusión del gluten de la dieta, a la par que se confirma la exclusión de otras patologías como son la enfermedad celíaca y la alergia al trigo. Sin embargo, más allá de los criterios diagnósticos por exclusión de EC y AT, en octubre del 2014 se reunieron en Salerno (Italia), expertos en desórdenes relacionados con el gluten para consensuar los criterios diagnósticos de la SGNC. Se reconoció que, en ausencia de biomarcadores sensibles y específicos, un seguimiento estrecho y estandarizado del paciente durante la eliminación y reintroducción del gluten
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sería el enfoque diagnóstico más específico y, por lo tanto, podría utilizarse como el sello diagnóstico de la SGNC. Para ello, centraron los esfuerzos en dos tareas:
1. Por un lado, evaluar la respuesta clínica a la dieta libre de gluten (DLG) durante un mínimo de 6 semanas.
2. Por el otro, medir el efecto de reintroducir el gluten después de un período de tratamiento con la DLG. (4). Para abundar más en la complejidad de la situación, existen estudios que evidencian que la respuesta a la DSG con frecuencia no es inmediata y puede demorar meses, como sucede en la EC.(2)
Otra de las conclusiones de los expertos de Salerno es que se excluirá del diagnóstico de la SGNC a aquellos sujetos que no muestren una mejoría sintomática después de seis semanas de DLG y se les invitará a seguir investigando en otro tipo de afecciones intestinales.
En ausencia de marcadores serológicos y anomalías histológicas, el test de la dieta sin gluten a doble ciego y controlado con placebo es la forma única de diagnosticar positivamente SGNC por lo que un protocolo de diagnóstico estandarizado resulta obligatorio para comparar resultados de diferentes estudios. Buscando un acuerdo, la reunión de expertos de Salerno (Italia) en 2014 concluyó una serie de recomendaciones para lograr un correcto diagnóstico de la SGNC. Sin embargo, el protocolo de diagnóstico sugerido es engorroso y difícil de introducir en la rutina diaria, siendo su aplicación más adecuada a un entorno de investigación que en la práctica clínica. Por otro lado, las dosis y el tipo de gluten, el vehículo para su administración, la duración del desafío o test, el tipo de reintroducción de gluten (vehículo, dosis, tipo de gluten, dosis y tiempo de exposición) así como las variables para la evaluación de las respuestas son aún parámetros que necesitan estandarización a día de hoy.(9)
De todo esto se deduce que una evaluación diagnóstica completa y correcta, solo puede iniciarse en el paciente que sigue una dieta normal que contiene gluten durante al menos seis semanas. Sin embargo, desafortunadamente, muchos de estos pacientes ya están siguiendo una dieta baja en gluten a la hora de realizar el diagnóstico y esto puede generar falsos negativos. Dado que el correcto diagnóstico no irá acompañado de ayudas asistenciales de ningún tipo, en muchos casos los pacientes no encuentran sentido a recibir un diagnóstico clínico concreto para ello deben exponerse a incrementar sus síntomas durante 6 semanas como mínimo.
Tests de desafío con gluten
Diagnosticar la SGNC es complicado porque no existe una prueba diagnóstica clara y diferenciadora. En todo caso, además de la valoración de los resultados de biopsias duodenales, del análisis de la cantidad de linfocitos intraepiteliales o de la tipificación de antígenos linfocitarios HLA, que pueden resultar orientativos, la SGNC se confirmará con la respuesta a la dieta sin gluten (DSG) y con el empeoramiento tras la provocación controlada con gluten, a doble ciego.(2) Estos estudios son los llamados test de desafío al gluten.
Según los criterios de Salerno, los pacientes con sospecha de padecer un trastorno relacionado con el gluten deben someterse de forma preliminar a una evaluación clínica y de laboratorio completa para excluir la EC y la AT mientras siguen una dieta que contiene gluten, de acuerdo con un protocolo de diagnóstico previamente descrito. Este punto es especialmente polémico porque una gran cantidad de pacientes
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susceptibles de ser diagnosticados por estos criterios se han sometido a una dieta baja o exenta de gluten por decisión propia, lo que podría aumentar el ratio de falsos negativos a la SGNC. Los siguientes pasos establecen la capacidad de respuesta a la DS según los criterios de Salerno: 1. Al inicio del estudio, el paciente debe seguir una dieta normal que contenga gluten durante al menos
seis semanas. El paciente es evaluado por un cuestionario de diagnóstico 2 en las semanas 2, -1 y 0 para establecer los síntomas basales
2. En el momento 0, la DSG se inicia después de una explicación detallada.
3. Cronograma: al menos seis semanas de DSG verificado. Aunque se espera la mejora de los síntomas poco después de comenzar la DSG, se necesita una observación prolongada para investigar adecuadamente la relación causal, particularmente para los síntomas fluctuantes o extra intestinales (por ejemplo, dolor de cabeza);
4. Registro de datos: cumplimentación semanal del cuestionario de la Tabla 2 desde la semana 0 a la 6. El paciente identificará de uno a tres síntomas principales. Los parámetros de respuesta son aquellos con una puntuación inicial de al menos 3 en la escala de calificación numérica (NRS).
Sorprendentemente, los diferentes metanálisis sobre tests de desafío con gluten sugieren que una alta proporción de pacientes con sospecha de tener un SGNC no puede llegar a tener un diagnóstico formal de SGNC después de una provocación con gluten. De hecho, la tasa de recaída después de un desafío con gluten fue de 0,3. El porcentaje de pacientes que recayeron después del desafío fue del 36% en comparación con el 31% de recaídas después del placebo. Es decir, no hubo un valor diferencial demasiado significativo comparando entre la provocación con gluten y la provocación con el placebo.
Además del hecho de que los pacientes se hayan acostumbrado a dietas bajas o exentas de gluten por voluntad propia previo a los test, estos hallazgos pueden explicarse por lo siguiente: a) Dada que los síntomas experimentados por los pacientes vienen generalmente de mucho tiempo atrás, es
posible que los pacientes etiquetados como SGNC cuando consumen gluten puedan desarrollar algún “efecto nocebo” de anticipación psicológica de la intolerancia. Experiencias vicarias, experiencias personales previas, a presión comercial y la emocional pueden ser factores importantes incluso en individuos con bajos niveles de somatización.
b) Principalmente con respecto a los síntomas gastrointestinales, puede haber una superposición significativa con los síntomas del síndrome de colon irritable, la intolerancia a los FODMAP, el sobrecrecimiento bacteriano (SIBO) o incluso la alergia al trigo ya que, con frecuencia, se pasa por alto solicitar los valores de IgE en sangre y las pruebas cutáneas.
c) Dado que la SGNC puede ser un trastorno transitorio, algunos pacientes podrían someterse al test/desafío en un momento en que su sensibilidad al gluten pudiera ser baja o haber sido superada. d) Cuestiones metodológicas: el procedimiento de provocación con gluten de la mayoría de los estudios realizados hasta ahora es muy heterogéneo y podría afectar de alguna manera a los resultados.(11) Cabe destacar, que cuando la provocación con gluten se realiza de acuerdo con el procedimiento recomendado actualmente, es decir, el de los Criterios de Salerno, el porcentaje global de pacientes que recaen después de que el gluten fue significativamente más alto en comparación con el placebo (40 vs.24%; p = 0.003). Los metanálisis muestran una tasa de recaída después de la toma de gluten significativa en comparación con el placebo. El porcentaje de recaída estuvo fuertemente relacionado con la cantidad de
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gluten y la duración de desafío. Este hallazgo apoya la existencia de una relación causal entre el gluten y los síntomas recurrentes y sugiere encarecidamente seguir las recomendaciones de los expertos de Salerno al sospechar el diagnóstico de SGNC a pesar de sus dificultades.
Ausencia de biomarcadores clave
Prácticamente todos los estudios que se realizan actualmente buscan dar con algún biomarcadores clave que pudiera ayudar a confirmar el diagnóstico de la SGNC. Al contrario de lo que ocurre con la EC y la AT, actualmente la mayor dificultad para diagnosticar la SGNC se debe a la ausencia de biomarcadores clave claros.
▪ Presenta unas prueba serológicas negativas a:
IgA anti Transglutaminasa (TG)
IgG anti Antipéptidos desamidados de gliadina (PDG) en el caso de déficit de IgA total Aanticuerpos Antiedomisio (EMA)
▪ Biopsia duodenal negativa para EC
▪ HLA DQ2 y DQ8 negativos
▪ Respuesta inmunológica de tipo I mediada por IgE a proteínas glutnínicas negativo ▪ Prick test negativo
En la tabla adjunta(5) se relacionan
las diferencias encontradas entre
los marcadores para la diagnosis
de la EC y los resultados obtenidos
con pacientes con SGNC. El único
marcador serológico utilizado para
la identificación de la EC que da
positivo en sujetos con síntomas
de la SGNC son los anticuerpos
Antigliadina (IgG AGA), pero sólo en el 50% de los casos analizados. El resto de marcadores, los anticuerpos antiendomisio (antiEmA-IgA), anticuerpos transglutaminasa (IgG Anti TG) así como los anticuerpos antipéptido gliadina deaminada (APDG-IgA), son negativos. Además la respuesta inmunológica a la gliadina del gluten no se correlaciona con posibles marcadores genéticos de la enfermedad celíaca, como
HLADQ2/HLADQ8, ni existe un aumento del número elevado de linfocitos Intraepiteliales. La investigación sobre marcadores biológicos de SGNC es actualmente muy activa. Los datos preliminares observados en biopsias intestinales de pacientes con SGNC mostraron un aumento de linfocitos intraepiteliales (Marsh I), así como la presencia de marcadores asociados con inmunidad innata, en lugar de adaptativa. Recientemente, en un estudio basado en biopsia intestinal, los pacientes con SGNC mostraron un aumento de ARNm de IFN-γ mucoso después de una prueba de provocación con gluten de tres días. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren la presencia de una activación inmunitaria de la mucosa en pacientes con SGNC. Por lo tanto, los mecanismos precisos que subyacen a la inducción de la respuesta
10
inmune y la identificación de biomarcadores confiables para el diagnóstico de SGNC son cuestiones relevantes que deben resolverse.(4)
Ventana a la reversibilidad
Aunque los marcadores serológicos de EC más específicos, como los anticuerpos anti-transglutaminasa y anti-endomisio de clase IgA, son negativos en pacientes con SGNC por definición, los anticuerpos de clase IgG dirigidos contra gliadina nativa (AGA) se encuentran con mayor frecuencia en estos casos (alrededor del 50%) que en la población general, cuando se lleva una dieta que contiene gluten. Por lo tanto, el hallazgo de positividad aislada de IgG-AGA puede ser una pista para el diagnóstico de SGNC, particularmente en sujetos con manifestaciones extra-intestinales. Cuando es inicialmente positivo, IgG
AGA se normaliza más rápidamente en los pacientes con SGNC que con EC después de iniciar el tratamiento con la DLG. Sin embargo, todavía no está claro si el control de los niveles de IgG-AGA puede ser útil para fines de diagnóstico durante el período bastante corto del test de eliminación/reintroducción del gluten. (4) Recientes estudios plantean la posibilidad de controlar la eficacia de la dieta sin gluten en los pacientes son SGN con los antiguos IgG antigliadina, puesto que se ha objetivado su desaparición en los estrictos cumplidores.
En un estudio publicado en el 2014 se ensayó la variación de anticuerpos Antigliadina (AAG-IgG) a 41 pacientes con SGNC y 40 con EC antes y después de seis meses de mantener una dieta sin gluten. Los pacientes seleccionados con SGNC eran positivos a AAG-IgG antes de someterse al ensayo. La mayor parte de ellos 40/41, que mantuvieron una dieta estricta sin gluten, al cabo de los seis meses el marcador AAG
IgG fue negativo, además los síntomas remitieron rápidamente, mientras que en 40% de los pacientes de EC estos anticuerpos se mantienen.(5)
En el esquema se presenta
una propuesta de diagrama de
flujo para la identificación de
sospecha de SGNC(6):
La identificación y validación
de biomarcadores será
fundamental para obtener
conocimientos sobre la
patogénesis del SGNC,
establecer el
desencadenante o los
desencadenantes de esta
afección y, en última
instancia, establecer la
11
magnitud de esta afección clínica. No podremos tener una comprensión completa de SGNC hasta que estén disponibles mejores herramientas de diagnóstico y tengamos más información sobre la patogénesis de SGNC, siguiendo el mismo camino que seguimos durante las últimas cuatro décadas de investigación de la EC.
Variables emocionales
Se sabe que el papel de la emoción es fundamental en estos pacientes ya que el efecto placebo de las dietas de eliminación se considera similar e incluso superior al tratamiento con medicación.(8) Por esto se recomienda el planteamiento de estudios a doble ciego controlado con placebo (DBPCC) para confirmar la patología sin interferencias. Si bien, lamentablemente, el DBPCC es un sistema complejo y que requiere mucho tiempo por lo que rara vez es empleado.
4. Sintomatología clínica
Desde el punto de vista sintomático, la EC y la SGNC son indistinguibles, aunque se considera que la SGNC no tiene asociación a enfermedades sistémicas.(2)
La SGNC se caracteriza por una amplia gama de síntomas gastrointestinales y extra intestinales que ocurren poco después de la ingestión de gluten y mejoran o desaparecen cuando se retira el gluten de la dieta. La SGNC presenta síntomas intestinales (96% pacientes) y
extra intestinales (97%).
Estos hallazgos apoyan el concepto de que SGNC se
observa principalmente en adultos.
El fenotipo característico de los pacientes con SGNC es
generalmente de mujeres jóvenes o de mediana edad que
describen una variedad de síntomas tanto intestinales y de
síntomas extra intestinales después de la exposición al
gluten (ver cuadro)(5, 10)
En la mayoría de los pacientes, el tiempo entre la
ingestión de gluten y la aparición de los síntomas varía de
unas horas a un día.
Los trastornos asociados más frecuentes son el síndrome
inflamatorio intestinal (SII) (48 %) y otras intolerancias
alimentarias (35%), que en la mayoría de los casos están
representadas por intolerancia a la lactosa y alergia
mediada por IgE (22%) a inhalantes, alimentos o metales.
Al comparar los parámetros basales, los pacientes con SGNC son generalmente más probable que tengan deficiencias nutricionales, autoinmunidad coexistente, un IMC medio más bajo y una disminución de la densidad mineral ósea con respecto a la población general. Sin embargo, estas complicaciones se observan con menos frecuencia en la SGNC que en la enfermedad celíaca. La prevalencia de antecedentes familiares de enfermedad celíaca se puede observar en el 5–24% de los pacientes con SGNC.(12)
12
Según una encuesta italiana (10), los principales síntomas gastrointestinales son hinchazón (87%), dolor abdominal (83%), diarrea (> 50%), alternancia hábitos intestinales (27%), estreñimiento (24%) y epigastrio dolor (52%). Náuseas, reflujo ácido, aerofagia y las estomatitis aftosas son menos frecuentes. Entre los síntomas extra-intestinales, el cansancio (64%) y la falta de bienestar (68%) son comunes, seguidos por mente nublada (38%), dolor de cabeza (54%), músculos o articulaciones dolor (31%), entumecimiento de brazos / piernas (32%), ansiedad (39%), o depresión (18%). Finalmente, pérdida de pe8so (25%), dermatitis (18%) o erupción cutánea (29%) y anemia (22%) son también se quejó.(10)
5.Tratamiento nutricional de la patología
El único tratamiento confirmado para la SGNC se basa en la dieta sin gluten de tipo celíaco (DSG), aunque se desconoce si es necesario evitar estrictamente todos los productos relacionados con el gluten a largo plazo. Dado que la SGNC puede ser transitoria, es necesario reevaluar la tolerancia al gluten en pacientes con SGNC(1,5,6,12,13). La mayoría de los estudios revisados refieren una mejora drástica de los síntomas una vez que se ha eliminado completamente del trigo, el centeno, la cebada y la avena. Igualmente sucede al eliminar los FODMAPs de la dieta (Biesiekirrski, 2011) que incluye granos y cereales, concretamente el trigo, centeno y cebada, la leche; legumbres, miel, frutas (sandía, cerezas, mango y pera) y vegetales
(achicoria, hinojo, remolacha y puerro) por lo que sería una segunda estrategia a seguir.(6)
Dificultades de la dieta sin gluten y alternativas
La eliminación completa de los cereales con gluten en la dieta es exigente, complicada y supone numerosas restricciones debido a sus implicaciones sociales y económicas. Son tres los principales factores para la insatisfacción de los pacientes y para que la adherencia a largo plazo esté solo en el 17-45%: 1. La poca disponibilidad de alimentos
2. La dificultad de la identificación del gluten a través de las etiquetas
3. Los altos costes de los alimentos específicos sin gluten en el mercado
La dieta debe ser estricta ya que solo la restricción del gluten tiene sus limitaciones de eficacia. Es decir, se necesita restringir el consumo de gluten hasta un límite que sea seguro para la mayoría de los afectados.
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Ante esto, hay que tener en cuenta que en la industria actual alimentaria el gluten no solo se utiliza como elemento intrínseco de determinados cereales, sino que se añade como aditivo en multitud de productos alimenticios aprovechándose de sus características viscoelásticas y de retención de agua. Es importante conocer los alimentos y productos que tienen gluten. Asociaciones de celiacos publica anualmente una listados actualizada a partir de la información que le proporcionan directamente los fabricantes de alimentos. Y los estados van creando reglamentación específica en los etiquetados y las nomenclaturas.
En cuanto a las dietas a seguir, se debe incentivar una dieta sana a base de productos no procesados y originariamente sin gluten. El objetivo es evitar que la dieta sin gluten sea una dieta basada en mimetizar el gluten ya que los productos sin gluten, en muchas ocasiones, añaden grasas y azúcares y deberían ser consumidos de manera esporádica.(7)
Por otro lado, elegir harinas de mejor calidad, de granos más antiguos y de variedades menos agresivas podría ser una opción exige mucha dedicación y conocimientos por parte del usuario. Así que, además de recurrir al consumo de cereales que no tengan gluten (como el arroz, el maíz, el mijo, el trigo sarraceno, el orgo o el teff) se recomienda para pacientes con SGNC el consumo de leguminosas como la quinua, el amaranto y la soja como sustitutos de productos que contienen gluten, así como alimentos naturalmente libres de gluten, como carne, pescado, huevos, frutas y verduras, deben integrarse en sus dietas para garantizar nutrición apropiada.(8)
Por otro lado, la modificación del trigo es una de las estrategias que podrían ser utilizadas en el tratamiento de SGNC. El objetivo es eliminar los efectos tóxicos del gluten, bien por extracción, sustitución, digestión mecánica y química (mediante reacciones enzimáticas) o inactivación (mediante ligandos). Un pretratamiento enzimático de la harina de trigo mejoraría su hidrolización. El uso de suplementos enzimáticos orales ayudaría a destruir los residuos de gliadina intestinales; o el uso de ligandos poliméricos que secuestran el gluten en el tracto gastrointestinal y para prevenir su degradación, absorción y evitar así la reacción inmunológica.
Otras recomendaciones
Independientemente de la DSG, se han estudiado otros tratamientos, tanto nutricionales como farmacológicos, para mejorar los síntomas de la EC que podrían ser trasladables a la SGNC. Una buena estrategia de tratamiento de la DGNC sería el trabajo sobre la modulación de la permeabilidad intestinal aumentada tras el consumo de gluten en cualquier individuo sano y minimizar la llegada de péptidos extraños a la sangre.(6)
a) A través de la Zonulina, como único modulador fisiológico de la barrera para cual se está creando un antagonista artificial (Larazotide Acetate) si bien la ausencia de gluten sería la mejor opción(6). b) A través de suplementación de nutrientes que favorecen su integridad de forma más natural, como los probióticos (Bifidobaterium, Saccharomyces y Lactobacillus) con capacidad inmunoreguladora o como los aminoácidos con capacidad selladora (Glutamina, la arginina, la citrulina o el triptófano) ya fuera con alimentos ricos en estos productos o como suplementación(14,15).
O el trabajo sobre la modulación de la respuesta inmune para minimizar la cascada inmunológica. a) A través del consumo de alimentos o suplementos ricos en grasas omega 3, vitamina D o vitamina A, cúrcuma o Boswelia, moduladores todos de la respuesta inflamatoria(14,15)
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b) A través de una vacunación, como ya se hace con otras enfermedades alérgicas. Nexvax 2, a base de tres péptidos (gliadina, hordeína y secalina) se encuentra en estos momentos en pruebas(6).
Miedo al gluten
A diferencia de los pacientes con enfermedad celíaca, los pacientes con SGNC no deben temer al gluten. La contaminación debido a trazas de gluten introducidas inadvertidamente en alimentos, medicamentos y productos no suele ser suficiente para crear síntomas en ellos. Sin embargo, cabe mencionar que el nivel de la tolerancia varía entre individuos y también hay pacientes con SGNC que no toleran cantidades muy pequeñas de gluten. (7)
La DSG estricta conduce a la desaparición completa de los síntomas en la mayoría pacientes con SGNC, incluso a la desaparición de determinados anticuerpos. Mientras que en otros casos la mejoría después de la abstinencia de gluten es solo parcial. Dada esta potencial reversibilidad, se recomienda la reintroducción de gluten al año o dos años de DSG para comprobar los niveles de tolerancia.
6.Conclusiones
✔ La SGNC es una patología enmarcada dentro de los desórdenes relacionados con el consumo de cereales con gluten. El elemento desencadenante común es el consumo de gluten pero la patogenia y la clínica son diferentes a otros trastornos y enfermedades, como el SII o la EC.
✔ Se trata de una patología que cursa con síntomas tanto gastrointestinales como otros extra intestinales muy similares a los de otras condiciones como las anteriormente citadas, lo que complica enormemente su diagnóstico en ausencia de otros marcadores biológicos específicos.
✔ Existen dudas sobre las sustancias exactas que desencadenan la patología, ya sea fracción tóxica de los cereales u otros componentes de los mismos (inhibidores de las amilasas tripsinas, ATI) así como otras sustancias como los FODMAPs o aditivos alimentarios. Las actuales variedades del trigo moderno tienen aumentado su contenido en estas sustancias por sus cualidades organoléptica y de palatabilidad.
✔ El principal tratamiento efectivo es la dieta sin gluten si bien la dieta baja en FODMAPS también ha experimentado mejoras en los síntomas. Los síntomas recurren con la introducción del gluten si bien, la DSG estricta y mantenida en el tiempo puede acabar por remitir la patología.
✔ Existen además estrategias nutricionales y farmacológicas, diferentes a la DSG, estudiadas para la EC que pueden de utilidad para la SGNC: la modificación de la fracción tóxica de los cereales, la modulación de la permeabilidad intestinal y la modulación de la respuesta inmune. Una correcta dieta y la suplementación tendrán gran peso ya que la mayoría de opciones farmacológicas están todavía en fases clínicas previas.
✔ Al contrario que en la EC, la alteración del sistema inmune innato está detrás de esta patología, frente al adaptativo. La integridad de la mucosa y de la permeabilidad intestinal están mantenidas. ✔ En la SGNC no hay una disposición genética clara, tampoco hay definidos unos biomarcadores que se puedan utilizar para identificarla. Estos marcadores son el foco de estudio más activo en la actualidad. ✔ Los estudios hasta la fecha son heterogéneos y relativamente escasos. Más estudios son necesarios y la prevalencia de la patología los justifica.
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Bibliografía
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2. Carlos Isasi, C. Tejerina, E. y M. Morán, L. Sensibilidad al gluten no celíaca y enfermedades reumatológicas. Reumatología Clínica. 2016;12(1):4–10
3. Sapone, A, Fasano, A. et al. Differential Mucosal IL-17 Expression in Two Gliadin-Induced Disorders: Gluten Sensitivity and the Autoimmune Enteropathy Celiac Disease. International Archives of Allergy and Immunology. 2010;152:75–80
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8. Umberto Volta, U.et al. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cellular & Molecular Immunology (2013) 10, 383–392
9. Bardella, MT, Elli, L.& Francesca Ferretti. Non Celiac Gluten Sensitivity. Current Gastroenteroly Reports, 2016. 18: 63
10. Volta, U. et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Medicine 2014, 12:85
11. Lionetti, E. Pulvirenti,A. Vallorani, M. Catassi, G. Verma, A. Gatti, S. y Catassi, C. Re challenge Studies in Non-celiac Gluten Sensitivity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Physiology. Systematic Review. September 2017
12. Aziz, I. et al. The spectrum of noncoeliac gluten sensitivity. Nature Review. Gastroenterology & Hepatoogy. June 2015
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14. Pérez, C. Seminario: El sistema inmunitario en la Psiconeuroinmunología Clínica. Regenera & Efhre University. Postgrado en PsicoNeuroInmunonlogía, 2015. Barcelona.
15. Verdaguer, X. Módulo 2: Sistema endocrino y Gastrointestinal. Seminario 4: Gluten e Histamina. Master en PsicoNeuroInmunonlogía Clínica, 2017. Xevi Verdaguer & SENMO. Barcelona.
RESUMEN DE TABLAS
Tabla 1/Figura 1 (5)
Tabla 3: (1)
Figura 2: Imágenes del grado de daño de la mucosa:
Microfotografías representativas de la expresión de CD3 en la mucosa en un paciente de control dispéptico (a), un paciente sensible al gluten (GS)(b) y un paciente con enfermedad celíaca (EC) con enfermedad activa (c) (Aumentox40). La EC es la única forma clínica de reactividad al gluten que involucran mecanismos autoinmunes.
Figura 3: (6)
Adaptado de: Umberto Volta, U.et al. Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cellular & Molecular Immunology (2013) 10, 383– 392. Mecanismos patogénicos de la sensibilidad la gluten no celiaca y la enfermedad celiaca. Inflamación del intestino, respuesta inmune innata a la gliadina y recuento elevado de neutrófilos son características comunes a la SGNC y a la EC. Función disminuida de la barrera epitelial, daño en la mucosa intestinal y autoinmunidad (en presencia de tTGA) son típicas de la enfermedad celiaca, mientras que el incremento de la función barrera epitelial se ha demostrado que aparece en la SGNC. (AGA: anticuerpos antigliadina, tTGA: antitransglutaminasa tisular).
